Wpływ fuzji z poliolami na właściwości farmakokinetyczne karbamazepiny

Dlaczego fuzja może usprawnić farmakokinetykę CBZ?

W przeprowadzonym badaniu zastosowano metodę fuzji do przygotowania dyspersji stałych (SD) karbamazepiny (CBZ) z wykorzystaniem trzech różnych poliolew: maltitolu (MAL), sorbitolu (SOR) i ksylitolu (XYL). Analizowano wpływ tych nośników na poprawę rozpuszczalności i szybkości uwalniania leku.

Karbamazepina jest ważnym lekiem przeciwpadaczkowym pierwszej linii, klasyfikowanym jako lek klasy II według Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji (BCS) ze względu na jego słabą rozpuszczalność w wodzie (poniżej 200 µg/mL). Komercyjnie dostępna postać polimorficzna CBZ (Forma III) jest powszechnie stosowana w formulacjach doustnych ze względu na stabilność termodynamiczną, jednak jej niska rozpuszczalność powoduje wolne i nieregularne wchłanianie, co może prowadzić do niepowodzenia terapeutycznego lub zwiększonej toksyczności.

Od czasu wprowadzenia techniki przygotowania dyspersji stałych (SD) we wczesnych latach 60. XX wieku, przeprowadzono wiele badań, które wykazały skuteczność tej metody w poprawie rozpuszczalności i uwalniania CBZ. Większość tych badań wykorzystywała hydrofilowe nośniki, takie jak cukry, glikole polietylenowe (PEG) i polimery, które jednak wiążą się z pewnymi wyzwaniami, takimi jak niski próg degradacji cukrów, słaba zdolność tworzenia szkła przez PEG oraz higroskopijność, wysoka temperatura topnienia i wysoka lepkość polimerów. Dlatego istnieje potrzeba ciągłych badań nad nowymi nośnikami, które mogłyby rozwiązać niektóre z tych problemów.

Poliole, znane również jako alkohole polihydroksylowe lub alkohole cukrowe, są od dawna stosowane w celach farmaceutycznych ze względu na ich silną obojętność i dobrze znane bezpieczeństwo spożycia przez ludzi. Poliole takie jak mannitol, maltitol, sorbitol i ksylitol są szeroko stosowane jako substancje słodzące, środki wypełniające, plastyfikatory, humektanty i środki rozpadowe w formulacjach tabletek i kapsułek. Ostatnie badania wykazały, że ksylitol jest obiecującym nośnikiem dla zwiększenia rozpuszczalności i uwalniania CBZ, co skłoniło autorów do zbadania potencjału wybranych poliolew (maltitolu, sorbitolu i ksylitolu) w przygotowaniu dyspersji stałych CBZ metodą fuzji.

Jakie techniki analityczne ujawniają właściwości dyspersji stałych?

W badaniu wykorzystano różne stosunki molowe CBZ do poliolew (2:1, 1:1 i 1:2) w celu przygotowania zarówno mieszanin fizycznych (PM), jak i dyspersji stałych. Mieszaniny fizyczne uzyskano przez delikatne ucieranie dokładnie odważonych ilości CBZ i odpowiedniego poliolu za pomocą moździerza i tłuczka przez 2 minuty. Dyspersje stałe przygotowano metodą fuzji, topienia mieszanin fizycznych w temperaturze 210 ± 5°C, a następnie chłodzenia do temperatury pokojowej (25°C).

Charakterystykę fizykochemiczną otrzymanych preparatów przeprowadzono za pomocą różnych technik analitycznych, w tym różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), mikroskopii gorącostolowej (HSM), spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera (FTIR) oraz dyfrakcji rentgenowskiej proszku (PXRD). Zawartość leku oznaczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

Analiza DSC wykazała, że w dyspersjach stałych CBZ-MAL występowała możliwa przemiana szklista (Tg) lub Tg z relaksacją entalpii w temperaturze około 50°C, co można przypisać Tg maltitolu. Intensywność piku relaksacji wzrastała wraz ze wzrostem stężenia MAL, a brak piku topnienia MAL wskazywał, że MAL pozostawał amorficzny w dyspersjach stałych. Szeroki egzotermiczny pik z początkiem przy około 103,2°C i końcem przy około 115,2°C oznaczał krystalizację drobnych krystalitów CBZ, po czym następował ostry pik topnienia przy 180,0°C, odpowiadający temperaturze topnienia CBZ Formy I.

Podobne zjawiska obserwowano dla dyspersji CBZ-SOR i CBZ-XYL. W przypadku CBZ-SOR zaobserwowano małe zdarzenie endotermiczne przy 45°C, a brak charakterystycznego piku topnienia SOR wskazywał na całkowitą amorfizację poliolu. W przypadku CBZ-XYL dyspersje stałe wykazywały rekrystalizację przy około 85°C i znaczne obniżenie temperatury topnienia CBZ (z 192,8°C do około 160,0°C), co może wskazywać na potencjalny wzrost rozpuszczalności i szybkości rozpuszczania.

Badania mikroskopowe HSM potwierdziły wyniki DSC, pokazując nieprzezroczyste struktury dyspersji stałych, co wskazuje na tworzenie się zawiesin krystalicznych. Podczas ogrzewania obserwowano relaksację entalpii poliolew, a następnie krystalizację CBZ w postaci drobnych kryształów igłowych. Morfologia kryształów CBZ Formy I obserwowana podczas eksperymentów HSM odpowiadała danym z literatury.

Analiza PXRD dyspersji stałych wykazała typowe halo amorficzne, bez wyraźnych pików charakterystycznych dla CBZ Formy III, co sugeruje znaczące zmniejszenie rozmiaru cząstek CBZ. W przypadku CBZ-XYL zaobserwowano pojedyncze halo, w przeciwieństwie do podwójnego halo obserwowanego dla dyspersji MAL i SOR, co może dodatkowo potwierdzać dobrą mieszalność między CBZ i XYL.

Badania FTIR potwierdziły obecność CBZ w postaci Formy III w dyspersjach stałych, z pewnymi oznakami słabych oddziaływań międzycząsteczkowych z poliolami. Wszystkie charakterystyczne pasma absorpcji związane z CBZ Formą III zostały zidentyfikowane w widmach FTIR wszystkich dyspersji stałych, co potwierdza, że CBZ istnieje jako Forma III rozproszona w amorficznym układzie nośnika poliolowego.

Czy dyspersje stałe poprawiają efektywność terapeutyczną CBZ?

Zawartość CBZ w mieszaninach fizycznych i dyspersjach stałych mieściła się w zakresie od 94,3 ± 2,4 do 102,7 ± 1,8%, co spełnia przepisane limity 92-108% monografii USP dla tabletek CBZ. Rozpuszczalność równowagową CBZ badano w wodzie destylowanej w temperaturze 37 ± 0,5°C. Rozpuszczalność czystego CBZ wynosiła 231,8 ± 4,8 µg/mL po 48 godzinach i 233,7 ± 4,6 µg/mL po 72 godzinach.

Rozpuszczalność CBZ nieznacznie wzrosła we wszystkich mieszaninach fizycznych, z najwyższym wzrostem o 18% dla CBZ-XYL(1:2)PM i najniższym o 0,5% dla CBZ-MAL(2:1)PM. Wśród mieszanin fizycznych wzrost rozpuszczalności był związany ze zwiększaniem stężenia poliolu. Rozpuszczalność CBZ w dyspersjach stałych znacząco wzrosła w kolejności: CBZ-XYL (6,4-krotnie) > CBZ-SOR (2,9-krotnie) > CBZ-MAL (2-krotnie). Z wyjątkiem CBZ-MAL(1:2)SD, rozpuszczalność CBZ we wszystkich dyspersjach stałych wzrastała wraz ze wzrostem stężenia poliolu.

Poprawę rozpuszczalności w mieszaninach fizycznych i dyspersjach stałych można przypisać zwiększonej zwilżalności cząstek leku ułatwionej przez hydrofilowe nośniki cukrowe oraz zmniejszeniu rozmiaru cząstek. Częściowa mieszalność obserwowana między CBZ i XYL w badaniach DSC mogłaby wyjaśnić znaczący wzrost rozpuszczalności dla dyspersji CBZ-XYL (p < 0,01) w porównaniu z dyspersjami przygotowanymi z MAL i SOR.

Badania uwalniania in vitro wykazały, że czysty CBZ ulegał niepełnemu rozpuszczeniu, osiągając 52% uwolnienia w ciągu 60 minut. Mieszaniny fizyczne CBZ-MAL, CBZ-SOR i CBZ-XYL wykazały niewielki wzrost uwalniania leku w porównaniu z czystym CBZ, przy czym mieszaniny CBZ-XYL wykazały nieco wyższe uwalnianie niż mieszaniny MAL i SOR, jednak różnice te były statystycznie nieistotne (p = 0,68).

Wszystkie dyspersje stałe znacząco zwiększyły szybkość uwalniania leku, przy czym wszystkie dyspersje osiągnęły ponad 75% uwolnienia w ciągu 60 minut. Uwalnianie leku z dyspersji stałych było w kolejności: CBZ-XYL (99,8% ± 0,44) > CBZ-SOR (87,8% ± 2,2) > CBZ-MAL (77,5% ± 1,8). Wyniki te dobrze korelują z wynikami rozpuszczalności dla dyspersji stałych.

Analiza parametrów rozpuszczania, takich jak wydajność rozpuszczania (%DE) i średni czas rozpuszczania (MDT), potwierdziła wyższość dyspersji stałych nad mieszaninami fizycznymi i czystym lekiem. Najlepsze wyniki uzyskano dla dyspersji CBZ-XYL, co przypisuje się wysokiej rozpuszczalności ksylitolu w wodzie, tworzeniu hydrofilowego środowiska wokół cząstek leku oraz zmniejszeniu napięcia międzyfazowego.

Wyższą wydajność XYL w porównaniu z innymi poliolami można przypisać jego wysokiej rozpuszczalności w wodzie, co prowadzi do utworzenia hydrofilowego środowiska dla lepszej solubilizacji słabo rozpuszczalnych leków, a tym samym szybszego rozpuszczania. Wśród badanych poliolew sorbitol ma wyższą rozpuszczalność w wodzie niż ksylitol i maltitol. Anomalię obserwowaną w odniesieniu do mniejszej szybkości rozpuszczania dyspersji CBZ-SOR w porównaniu z dyspersjami CBZ-XYL można wyjaśnić wzrostem lepkości i gęstości roztworów wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej ze względu na obecność dużej liczby cząsteczek węgla (maltitol-12, sorbitol-6 i ksylitol-5).

Podsumowując, przygotowane dyspersje stałe CBZ z poliolami charakteryzowały się strukturą zawiesin szklanych, w których nośniki występowały w stanie amorficznym, a CBZ w postaci bardzo drobnych krystalitów. FTIR wykazało, że CBZ jest obecna w swojej termodynamicznie stabilnej formie polimorficznej, Formie III, i tworzy słabe oddziaływania międzycząsteczkowe z poliolami. Badania rozpuszczalności równowagowej i in vitro wykazały zwiększoną rozpuszczalność w wodzie i zwiększoną szybkość rozpuszczania dla wszystkich dyspersji stałych, przy czym stosunkowo lepszą wydajność wykazały dyspersje CBZ-XYL. Zastosowanie poliolew, szczególnie ksylitolu, jako nośników w dyspersjach stałych CBZ metodą fuzji skutecznie zwiększyło rozpuszczalność i szybkość uwalniania leku, co może przyczynić się do poprawy jego biodostępności i skuteczności terapeutycznej.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie koncentrowało się na wykorzystaniu metody fuzji do przygotowania dyspersji stałych karbamazepiny (CBZ) z trzema poliolami: maltirolem, sorbitolem i ksylitolem. Karbamazepina, jako lek przeciwpadaczkowy pierwszej linii, charakteryzuje się słabą rozpuszczalnością w wodzie, co ogranicza jej skuteczność terapeutyczną. Zastosowanie techniki dyspersji stałych z wykorzystaniem poliolów jako nośników znacząco poprawiło właściwości farmakokinetyczne leku. Najlepsze rezultaty osiągnięto przy użyciu ksylitolu, gdzie zaobserwowano 6,4-krotny wzrost rozpuszczalności CBZ i 99,8% uwalniania leku w ciągu 60 minut. Badania fizykochemiczne potwierdziły, że w dyspersjach stałych nośniki występowały w stanie amorficznym, a CBZ w postaci bardzo drobnych krystalitów, zachowując swoją stabilną formę polimorficzną (Forma III). Wyniki wskazują, że zastosowanie poliolów, szczególnie ksylitolu, w metodzie fuzji może skutecznie zwiększyć biodostępność i efektywność terapeutyczną karbamazepiny.

Bibliografia

Poka Madan Sai, Milne Marnus, Wessels Anita and Aucamp Marique. An Investigation into the Effect of Maltitol, Sorbitol, and Xylitol on the Formation of Carbamazepine Solid Dispersions Through Thermal Processing. Pharmaceutics 2025, 17(3), 104384-29. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17030321.