Rosuwastatyna jako wsparcie w terapii padaczki – nowe odkrycia

Czy statyna może wspomóc terapię padaczki?

Rosuwastatyna może potęgować działanie leków przeciwpadaczkowych – nowe badania na modelach zwierzęcych

Epilepsja dotyka ponad 50 milionów osób na całym świecie, a znacząca część pacjentów nie reaguje na dostępne leki przeciwpadaczkowe, nawet przy stosowaniu terapii dodatkowych. Naukowcy nieustannie poszukują nowych strategii terapeutycznych, które mogłyby pomóc tej grupie chorych. Statyny, znane przede wszystkim z działania hipolipemizującego, wykazują również szereg efektów plejotropowych, w tym właściwości neuroprotekcyjne. Ostatnio uwagę badaczy przyciągnęła rosuwastatyna – potencjalnie skuteczny lek wspomagający w terapii padaczki.

Jakie metody i mechanizmy badano?

Badacze z Maulana Azad Medical College w New Delhi przeprowadzili badanie, którego celem była ocena przeciwdrgawkowego potencjału rosuwastatyny – zarówno stosowanej samodzielnie, jak i w połączeniu ze standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wyniki opublikowane w literaturze naukowej sugerują, że chociaż sama rosuwastatyna może nie wykazywać wystarczającego działania przeciwdrgawkowego, to w połączeniu z karbamazepiną lub walproinianem może znacząco wzmacniać ich skuteczność.

Badanie przeprowadzono na 96 myszach albinosach podzielonych na 16 grup, wykorzystując dwa powszechnie stosowane modele drgawek: maksymalny wstrząs elektryczny (MES) oraz drgawki indukowane pentylenotetrazolom (PTZ). Model MES jest powszechnie stosowany do badania leków przeciwko uogólnionym napadom toniczno-klonicznym, natomiast model PTZ naśladuje napady nieświadomości.

Coraz więcej dowodów łączy procesy neurozapalne z epilepsją, podkreślając rolę zapalenia w określaniu progu drgawkowego i nawrotów napadów. Obserwacje kliniczne potwierdzają, że stan zapalny przyczynia się do epilepsji, co potwierdza występowanie napadów u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, zwiększone stężenie cytokin prozapalnych w drgawkach gorączkowych oraz skuteczność przeciwdrgawkową steroidów w leczeniu napadów niemowlęcych. Badania eksperymentalne na gryzoniach dostarczyły dodatkowych dowodów na to, że zapalenie mózgu ułatwia napady i nadpobudliwość neuronalną. To odkrycie wzbudziło zainteresowanie strategiami farmakologicznymi ukierunkowanymi na neurozapalenie w celu uzyskania potencjalnych efektów przeciwpadaczkowych.

Statyny, inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, wykazują efekty plejotropowe, w tym działanie przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne i antyoksydacyjne, oprócz ich podstawowej roli w obniżaniu poziomu cholesterolu. Istnieją znaczące dowody potwierdzające neuroprotekcyjne działanie statyn w różnych stanach neuropatologicznych, w tym udarze, urazowym uszkodzeniu mózgu, chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, stwardnieniu rozsianym i epilepsji. Wykazano, że statyny hamują ekspresję genów prozapalnych, a także uwalnianie cytokin prozapalnych, chemokin, cząsteczek adhezyjnych i metaloproteinaz macierzy. Ponadto, wstępne badania sugerują, że całościowy wpływ statyn na neurosteroidogenezę może przyczyniać się do ich właściwości przeciwpadaczkowych.

Czy eksperymentalne wyniki otwierają nowe horyzonty terapeutyczne?

W modelu MES, wszystkie myszy w grupie kontrolnej wykazywały drgawki charakteryzujące się tonicznym wyprostem kończyn tylnych (THLE). Karbamazepina w różnych dawkach (4, 6 i 8 mg/kg) zapewniała 100% ochronę przed THLE. Rosuwastatyna podawana samodzielnie (10, 20 i 30 mg/kg) wykazała jedynie częściową ochronę – THLE nie wystąpiło u 1 z 6 myszy przy dawce 10 mg/kg oraz u 2 z 6 myszy przy dawkach 20 i 30 mg/kg, jednak różnice te nie były statystycznie istotne.

Interesujące wyniki uzyskano przy kombinacji leków. “Średni czas trwania aktywności drgawkowej w grupie kontrolnej wynosił 22,01 sekund. Dawkozależne skrócenie czasu trwania drgawek obserwowano przy podawaniu karbamazepiny” – piszą autorzy badania. Co istotne, połączenie rosuwastatyny (10 mg/kg) z karbamazepiną (4 mg/kg) spowodowało znaczące skrócenie średniego czasu trwania drgawek (10,20 sekund), podczas gdy sama karbamazepina w dawce 4 mg/kg nie dawała statystycznie istotnej redukcji w porównaniu z grupą kontrolną.

W modelu PTZ, średni czas do wystąpienia drgawek (okres latencji) w grupie kontrolnej wynosił 8,80 sekund. U myszy leczonych walproinianem w dawkach 200 mg/kg lub 400 mg/kg, średni okres latencji był znacząco dłuższy (34-38 sekund). Sama rosuwastatyna nie wydłużała istotnie okresu latencji. Jednak kombinacja rosuwastatyny (10 mg/kg) z walproinianem (100 mg/kg) skutkowała średnim czasem latencji wynoszącym 33,70 sekund, co było statystycznie istotne w porównaniu z grupą kontrolną. Co ciekawe, sam walproinian w dawce 100 mg/kg nie dawał istotnego wydłużenia okresu latencji.

W modelu PTZ, średni czas trwania drgawek toniczno-klonicznych w grupie kontrolnej wynosił 149,33 sekundy. U myszy leczonych walproinianem w dawkach 200 mg/kg i 400 mg/kg, czas trwania drgawek był istotnie krótszy (około 50 sekund). Sama rosuwastatyna nie skracała istotnie czasu trwania drgawek. Jednakże, kombinacja rosuwastatyny (10 mg/kg) z walproinianem (100 mg/kg) skutkowała średnim czasem trwania drgawek wynoszącym 48,17 sekund, co było statystycznie istotne w porównaniu z grupą kontrolną. Warto zauważyć, że czas trwania drgawek w grupie otrzymującej kombinację leków był nieco krótszy niż w grupie otrzymującej sam walproinian (100 mg/kg), choć różnica ta nie była statystycznie istotna.

Czy rosuwastatyna może zmniejszyć śmiertelność związaną z napadami? W modelu PTZ odnotowano 100% śmiertelność w grupie kontrolnej oraz w grupach otrzymujących samą rosuwastatynę. Natomiast w grupie otrzymującej kombinację rosuwastatyny (10 mg/kg) z walproinianem (100 mg/kg) śmiertelność wynosiła 50%, co było statystycznie istotną redukcją. Podobną ochronę zapewniał walproinian w wysokiej dawce (400 mg/kg).

“Wyniki obecnego badania wykazały, że ostre jednorazowe podanie rosuwastatyny, gdy jest stosowana samodzielnie, nie ma działania przeciwdrgawkowego ani w modelu drgawek wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym, ani w modelu drgawek wywołanych pentylenotetrazolom” – podsumowują badacze. “Jednak połączenie rosuwastatyny ze standardowymi lekami przeciwdrgawkowymi zapewniło ochronę w modelach MES i PTZ; dlatego rosuwastatyna może mieć potencjał do wzmacniania przeciwpadaczkowych efektów karbamazepiny i walproinianu”.

Mechanizm, dzięki któremu rosuwastatyna może wzmacniać działanie standardowych leków przeciwpadaczkowych, nie jest jeszcze w pełni poznany. Autorzy badania sugerują, że może to być związane z interakcjami farmakokinetycznymi lub farmakodynamicznymi. Wcześniejsze badania z innymi statynami, takimi jak fluwastatyna i lowastatyna, wykazały, że mogą one zwiększać stężenie karbamazepiny i walproinianu w mózgu. W jednym z badań, jednorazowa dawka fluwastatyny (80 mg/kg) zwiększyła potencjał przeciwdrgawkowy karbamazepiny i walproinianu poprzez zmniejszenie ich wartości półskutecznej dawki. Interakcja fluwastatyny z karbamazepiną miała charakter farmakokinetyczny, ponieważ spowodowała 61% znaczący wzrost całkowitego stężenia karbamazepiny w mózgu.

Badania nad przeciwpadaczkowymi efektami statyn koncentrowały się głównie na atorwastatynie, ujawniając jej ochronną rolę w chemicznie indukowanych drgawkach i drgawkach audiogennych. Rosuwastatyna, jako potężna statyna, wykazała zdolność do zmniejszania neurozapalenia, poprawy integralności bariery krew-mózg (BBB) i zwiększenia ekspresji mRNA syntazy tlenku azotu śródbłonka. Niedawne badanie wykazało, że rosuwastatyna ma działanie ochronne przeciwko drgawkom wywołanym przez pentylenotetrazol (PTZ), zwiększając drgawki wywołane prądem elektrycznym i stan padaczkowy wywołany przez PTZ.

Ograniczeniem dla samodzielnego działania przeciwdrgawkowego rosuwastatyny może być jej hydrofilowy charakter i słaba przenikalność przez barierę krew-mózg (BBB) w porównaniu do innych statyn, takich jak atorwastatyna czy simwastatyna. Wcześniejsze badanie wykazało, że donosowa rosuwastatyna w postaci nanocząstek ciekłokrystalicznych była skuteczniejsza niż rosuwastatyna podawana doustnie lub dootrzewnowo w modelu drgawek wywołanych PTZ. W tym badaniu donosowa rosuwastatyna zapobiegała śmiertelności w stanie padaczkowym wywołanym przez PTZ w 66% przypadków, podczas gdy dootrzewnowa rosuwastatyna chroniła tylko 17% myszy.

Pewne niespójności między wynikami obecnego badania a wynikami wcześniejszych badań z różnymi statynami mogą być przypisane kilku czynnikom, takim jak różnice w gatunkach zwierząt, dawce, czasie trwania, postaci dawkowania/drodze podawania i modelach drgawek. Hydrofilowy charakter rosuwastatyny i słaba przepuszczalność BBB mogą być głównym czynnikiem ograniczającym jej potencjalne działanie przeciwpadaczkowe.

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Choć badanie przeprowadzono na modelach zwierzęcych, jego wyniki sugerują potencjalne korzyści z terapii skojarzonej rosuwastatyną i standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z opornymi postaciami epilepsji. Potencjalna synergia między tymi lekami mogłaby pozwolić na zmniejszenie dawek klasycznych leków przeciwpadaczkowych, co z kolei mogłoby zredukować ich działania niepożądane.

Czy rosuwastatyna znajdzie miejsce w arsenale terapeutycznym neurologów zajmujących się leczeniem padaczki? “Potrzebne są dalsze badania w celu zbadania potencjału rosuwastatyny przy dłuższych okresach stosowania, różnych postaciach dawkowania i drogach podawania w różnych modelach drgawek oraz w celu dalszego wyjaśnienia przeciwdrgawkowego potencjału rosuwastatyny w epilepsji” – konkludują autorzy.

Wyniki te otwierają nowe pole badawcze w neurologii i farmakologii klinicznej, sugerując, że leki pierwotnie opracowane do innych celów mogą mieć zastosowanie jako terapie wspomagające w leczeniu epilepsji. Czy takie podejście może przynieść przełom w leczeniu pacjentów opornych na standardowe leki przeciwpadaczkowe? Odpowiedź na to pytanie wymaga dalszych badań, w tym badań klinicznych na ludziach.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na 96 myszach albinosach wykazały, że rosuwastatyna, choć sama nie ma wystarczającego działania przeciwdrgawkowego, może znacząco wzmacniać skuteczność standardowych leków przeciwpadaczkowych. W połączeniu z karbamazepiną lub walproinianem statyna wykazała zdolność do skracania czasu trwania napadów i wydłużania okresu latencji przed wystąpieniem drgawek. Mechanizm działania może być związany z właściwościami przeciwzapalnymi i neuroprotekcyjnymi statyn oraz ich wpływem na barierę krew-mózg. Hydrofilowy charakter rosuwastatyny i jej słaba przenikalność przez barierę krew-mózg stanowią główne ograniczenia w jej samodzielnym stosowaniu. Wyniki badań sugerują potencjalne korzyści z terapii skojarzonej u pacjentów z opornymi postaciami epilepsji, jednak konieczne są dalsze badania kliniczne na ludziach.