Kwas ferulowy w terapii padaczki – nowe możliwości leczenia

Jak skutecznie zaprojektowano badanie przeciwdrgawkowe?

W badaniu kohortowym przeprowadzonym na myszach NMRI oceniono skuteczność przeciwdrgawkową kwasu ferulowego (FA) oraz jego potencjał do wzmacniania działania walproinianu sodu (VPA) i karbamazepiny (CBZ) w modelu drgawek toniczno-klonicznych wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym (MES).

Populacja badana obejmowała dorosłe samce myszy NMRI o masie 25-30 g, które zostały losowo przydzielone do 11 grup eksperymentalnych (n=10 w każdej grupie). Grupy obejmowały: kontrolę (otrzymującą sól fizjologiczną przez 4 dni bez drgawek), MES (leczoną solą fizjologiczną 1 mL/kg, i.p. przez 4 dni przed MES), grupę kontroli pozytywnej (otrzymującą 20 mg/kg, i.p. diazepamu jednorazowo przed MES), grupy otrzymujące FA (20 lub 80 mg/kg, i.p. przez 4 dni bez MES), grupy FA+MES (otrzymujące FA w dawkach 20 lub 80 mg/kg, i.p. przez 4 dni przed MES), grupę VPA (otrzymującą 200 mg/kg i.p. VPA jednorazowo przed MES), grupę CBZ (otrzymującą 10 mg/kg i.p. CBZ jednorazowo przed MES), oraz grupy terapii skojarzonej: FA+VPA (FA 20 mg/kg, i.p. przez 4 dni i pojedyncze wstrzyknięcie VPA 200 mg/kg i.p. przed MES) i FA+CBZ (FA 20 mg/kg, i.p. przez 4 dni i pojedyncze wstrzyknięcie CBZ 10 mg/kg, i.p. przed MES).

Czy kwas ferulowy zwiększa skuteczność terapii padaczki?

Badanie wykazało, że FA samodzielnie wykazuje działanie przeciwdrgawkowe porównywalne do diazepamu, zmniejszając czas trwania wyprostów kończyn tylnych (HLE) o 26,9% (dawka 20 mg/kg) i 30,1% (dawka 80 mg/kg) w porównaniu z grupą kontrolną. Co istotne, łączne podawanie FA (20 mg/kg) z VPA lub CBZ znacząco zwiększało skuteczność przeciwdrgawkową – redukcja czasu HLE wynosiła odpowiednio 44% i 35% w porównaniu z grupą otrzymującą samo MES. Badanie mechanizmów molekularnych wykazało, że FA zapobiega indukowanemu przez drgawki wzrostowi poziomu interleukiny-1β (IL-1β) oraz spadkowi całkowitej zdolności antyoksydacyjnej (TAC) w hipokampie. Terapia skojarzona FA z VPA dodatkowo zwiększała TAC, natomiast połączenie FA z CBZ nie wykazywało takiego efektu.

Testy bezpieczeństwa wykazały, że FA poprawia koordynację ruchową myszy poddanych MES w teście komina. FA wzmacniała również działanie CBZ na poprawę czasu ucieczki w teście komina, podczas gdy nie wykazywała takiego efektu w połączeniu z VPA. W zakresie siły mięśniowej, FA w dawce 80 mg/kg zwiększała siłę mięśniową u zdrowych myszy. Zarówno FA, jak i diazepam chroniły przed osłabieniem mięśni wywołanym przez MES. Co interesujące, podczas gdy VPA i CBZ stosowane samodzielnie nie chroniły istotnie przed osłabieniem mięśni, podawanie FA w połączeniu z VPA znacząco zwiększało ochronę przed spadkiem siły mięśniowej po ekspozycji na MES.

Jakie mechanizmy kryją działanie neuroprotekcyjne FA?

Maksymalny wstrząs elektryczny (MES) jest powszechnie stosowanym modelem do wywoływania napadów padaczkowych poprzez szeroką aktywację obwodów neuronalnych mózgu. W tej metodzie prąd przemienny jest aplikowany do mózgu gryzonia przez elektrody przymocowane do uszu, co wywołuje napady podobne do uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u ludzi. Model ten jest szczególnie przydatny do przedklinicznej oceny związków o potencjalnym działaniu przeciwpadaczkowym.

Wyniki badania wskazują, że działanie przeciwdrgawkowe FA oraz jego synergistyczny efekt z klasycznymi lekami przeciwpadaczkowymi mogą wynikać z hamowania neurozapalenia (obniżenie IL-1β) oraz stresu oksydacyjnego (zwiększenie TAC) w hipokampie. Mechanizmy te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami sugerującymi, że podwyższone stężenie IL-1β w hipokampie przyczynia się do szybkiego zmniejszenia prądu chlorkowego zależnego od receptora GABA-A, co nasila nieprawidłową pobudliwość neuronów hipokampa i może działać jako czynnik spustowy dla wystąpienia padaczki.

Kwas ferulowy jest związkiem fenolowym szeroko występującym w jadalnych i leczniczych roślinach irańskich, zwłaszcza z rodziny Asteraceae. Posiada szerokie spektrum korzystnych dla zdrowia właściwości, w tym działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Wcześniejsze badania wykazały, że FA jest dominującym składnikiem fitochemicznym w roślinach leczniczych znanych z działania przeciwdrgawkowego w medycynie tradycyjnej. W innych badaniach wykazano również skuteczność przeciwpadaczkową FA w modelu kindlingu oraz jego potencjał neuroprotekcyjny poprzez modulację szlaku tlenku azotu i regulację ekspresji receptora GABA-B1.

Czy suplementacja FA to przyszłość leczenia padaczki?

Warto zauważyć, że śmiertelność w eksperymentach MES w tym badaniu była znacznie niższa niż 10%, co potwierdza względne bezpieczeństwo stosowanych dawek i metod. Dodatkowo, dawka ED₅₀ FA była podawana w kombinacji z lekami przeciwdrgawkowymi, aby symulować dawkę kliniczną FA jako leku antyoksydacyjnego, w oparciu o dane z badania pilotażowego.

Badanie to potwierdza, że FA nie tylko wykazuje bezpośrednie działanie przeciwdrgawkowe poprzez aktywację centralnych mechanizmów neuroprotekcyjnych, przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych, ale także wzmacnia skuteczność przeciwpadaczkową VPA i CBZ. Wyniki sugerują, że suplementacja FA może być obiecującym podejściem w leczeniu padaczki, szczególnie w przypadkach oporności na standardowe leki przeciwpadaczkowe, która stanowi istotny problem kliniczny. Jak podkreślono w badaniu, skuteczność leków przeciwdrgawkowych zmniejsza się z czasem ze względu na stres oksydacyjny powodujący zmniejszenie regulacji receptorów GABA w mózgu, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o korzystnych efektach FA w leczeniu padaczki lekoopornej.

Autorzy podkreślają, że mimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania w celu pełnego zrozumienia mechanizmów działania FA w hamowaniu napadów padaczkowych i potwierdzenia jego bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kohortowe na myszach NMRI wykazało, że kwas ferulowy (FA) jest skutecznym związkiem przeciwdrgawkowym, którego działanie jest porównywalne z diazepamem. FA w dawkach 20 mg/kg i 80 mg/kg zmniejszał czas trwania drgawek odpowiednio o 26,9% i 30,1%. Szczególnie istotne okazało się połączenie FA z klasycznymi lekami przeciwpadaczkowymi – walproinianem sodu (VPA) i karbamazepiną (CBZ), które zwiększało skuteczność przeciwdrgawkową o 44% w przypadku VPA i 35% w przypadku CBZ. Mechanizm działania FA opiera się na hamowaniu neurozapalenia poprzez obniżenie poziomu interleukiny-1β oraz zwiększenie całkowitej zdolności antyoksydacyjnej w hipokampie. FA wykazał również korzystny wpływ na koordynację ruchową i siłę mięśniową myszy, a w połączeniu z VPA zapewniał lepszą ochronę przed osłabieniem mięśni wywołanym drgawkami. Wyniki sugerują, że suplementacja FA może być wartościowym uzupełnieniem standardowej terapii przeciwpadaczkowej, szczególnie w przypadkach lekooporności.