Kawitacja hydrodynamiczna rewolucjonizuje produkcję leków farmaceutycznych

Jakie nowe możliwości oferuje kawitacja hydrodynamiczna w farmacji?

Hydrodynamiczna kawitacja oferuje nowe możliwości kontroli rozkładu wielkości cząstek w produkcji leków. Naukowcy z powodzeniem zastosowali urządzenie oparte na wirowej hydrodynamicznej kawitacji (VD) do kontrolowanego zmniejszania rozmiarów kryształów dihydratu karbamazepiny (CBZ-DH), zachowując ich podstawową strukturę polimorficzną.

Krystalizacja stanowi kluczowy etap w produkcji aktywnych składników farmaceutycznych (API), a rozmiar i kształt kryształów bezpośrednio wpływają na biodostępność oraz rozpuszczalność leków. Tradycyjne metody kontroli rozkładu wielkości cząstek (PSD) często wymagają zastosowania zewnętrznych urządzeń mielących, które mogą powodować zanieczyszczenia lub trudności w skalowaniu procesu.

“Kontrolowanie rozkładu wielkości cząstek można osiągnąć albo przez manipulację nukleacją i wzrostem podczas krystalizacji, albo przy pomocy zewnętrznych urządzeń mielących” – podkreślają autorzy badania.

Jak przebiega proces łamania kryształów podczas kawitacji?

W przeprowadzonych eksperymentach wykorzystano urządzenie VD z gardłem o średnicy 3 mm, badając jego wpływ na kryształy CBZ-DH o kształcie pręcikowym. Karbamazepina, lek przeciwpadaczkowy klasyfikowany jako BCS klasy II (o niskiej rozpuszczalności w wodzie i wysokiej przepuszczalności), stanowi doskonały model do badania możliwości poprawy właściwości farmaceutycznych poprzez modyfikację wielkości kryształów.

Badacze odkryli, że proces łamania kryształów CBZ-DH podczas kawitacji hydrodynamicznej przebiega w dwóch wyraźnych fazach:
1. Szybka faza łamania – występująca do około 20 przepływów przez urządzenie
2. Wolna faza łamania – występująca po 20 przepływach, charakteryzująca się znacznie mniejszą efektywnością

Co ciekawe, mimo znaczącego zmniejszenia zarówno długości jak i szerokości kryształów, ich współczynnik kształtu (aspect ratio) pozostał praktycznie niezmieniony. Oznacza to, że proces kawitacji hydrodynamicznej powoduje proporcjonalne zmniejszenie wszystkich wymiarów kryształów, zachowując ich podstawowy kształt.

Czy ta obserwacja ma znaczenie kliniczne? Zdecydowanie tak – zachowanie kształtu kryształów przy zmianie ich rozmiaru może pomóc w utrzymaniu pożądanych właściwości fizykochemicznych leku, jednocześnie poprawiając jego rozpuszczalność i biodostępność dzięki zwiększonej powierzchni właściwej.

Analiza termiczna (TGA, DSC) oraz dyfrakcja rentgenowska (PXRD) potwierdziły, że proces kawitacji nie powoduje zmian w strukturze polimorficznej CBZ-DH. Jest to kluczowe odkrycie z perspektywy farmaceutycznej, gdyż różne formy polimorficzne tego samego związku mogą wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne.

Czy modele PBM otwierają nowe horyzonty w optymalizacji kryształów farmaceutycznych?

Opracowany model równowagi populacyjnej (PBM) pozwolił na skuteczne przewidywanie zmian w rozkładzie wielkości cząstek przy różnych parametrach operacyjnych. Badacze zidentyfikowali dwa kluczowe parametry determinujące proces:
1. Współczynnik łamania na przepływ (per-pass breakage factor)
2. Dolna granica rozmiaru cząstek (d_min), poniżej której dalsze łamanie nie zachodzi

Jakie są praktyczne implikacje tych odkryć? Technologia oparta na kawitacji hydrodynamicznej może zrewolucjonizować produkcję leków o słabej rozpuszczalności, umożliwiając precyzyjną kontrolę nad rozkładem wielkości cząstek bez zmiany ich struktury krystalicznej. Dla lekarzy oznacza to potencjalne pojawienie się na rynku udoskonalonych postaci leków o lepszej biodostępności i przewidywalnym działaniu.

Badacze zauważyli również, że stała szybkości łamania dla szerokości kryształów była około trzykrotnie wyższa niż dla długości, co sugeruje anizotropowy charakter procesu łamania. To odkrycie może pomóc w lepszym zrozumieniu mechanizmów łamania kryształów podczas kawitacji i dalszej optymalizacji procesu.

Przedstawione wyniki otwierają nowe możliwości dla zastosowania urządzeń kawitacyjnych typu vortex w modyfikacji właściwości kryształów farmaceutycznych. Opracowane modele empiryczne i podejście eksperymentalne stanowią solidną podstawę do dalszych badań nad dostosowywaniem rozmiaru i kształtu kryształów API, co może znacząco wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo terapii lekowych.

Czy technologia ta znajdzie zastosowanie w produkcji innych leków poza karbamazepiną? Badacze sugerują, że metodologia może być rozszerzona na inne substancje farmaceutyczne, szczególnie te z klasy BCS II, gdzie rozpuszczalność stanowi kluczowe wyzwanie.

Jakie kliniczne i morfologiczne zmiany obserwujemy po zastosowaniu kawitacji?

W kontekście praktyki klinicznej, odkrycia te mogą mieć szczególne znaczenie dla leków przeciwpadaczkowych, takich jak karbamazepina, gdzie stabilna i przewidywalna biodostępność jest krytyczna dla utrzymania stężenia terapeutycznego i zapobiegania napadom. Wahania w biodostępności, często związane z różnicami w rozmiarze cząstek między poszczególnymi partiami leku, mogą prowadzić do nieprzewidywalnej skuteczności terapeutycznej i potencjalnych działań niepożądanych.

Analiza obrazów SEM kryształów po procesie kawitacji hydrodynamicznej ujawniła obecność drobnych wgłębień na powierzchni kryształów, powstałych w wyniku działania kawitacji. Te mikroskopijne defekty mogą dodatkowo zwiększać powierzchnię właściwą kryształów, potencjalnie poprawiając ich rozpuszczalność bez konieczności dalszego rozdrabniania.

Badacze zidentyfikowali również korelację między energią dyssypacji a efektywnością procesu łamania kryształów. Wraz ze wzrostem spadku ciśnienia w urządzeniu VD (od 100 do 250 kPa), obserwowano zwiększoną redukcję wymiarów kryształów. Stała szybkości łamania (S₀) wykazywała niemal liniową zależność od różnicy między średnią energią dyssypacji w warunkach operacyjnych a energią dyssypacji przy początkowej kawitacji.

“Stała szybkości łamania dla szerokości była około trzy razy większa niż dla długości” – zauważają autorzy, co wskazuje na złożoność mechanizmów łamania anizotropowych kryształów CBZ-DH.

Jak kontrolować parametry procesu przy wykorzystaniu modelu PBM?

Co istotne dla praktyki farmaceutycznej, proces kawitacji hydrodynamicznej okazał się być efektywny energetycznie. Znaczące zmniejszenie wymiarów kryształów osiągnięto już przy umiarkowanych spadkach ciśnienia (100-250 kPa), co jest wartością znacznie niższą niż w przypadku tradycyjnych liniowych urządzeń kawitacyjnych, takich jak płytki z otworami czy rurki Venturiego, które wymagają ciśnień rzędu 10³ kPa.

Zaobserwowano również, że istnieje dolna granica rozmiaru cząstek (d_min), poniżej której dalsze łamanie praktycznie nie zachodzi. Ta granica maleje wraz ze wzrostem energii dyssypacji, co można opisać zależnością potęgową. Znajomość tej zależności umożliwia precyzyjne projektowanie procesów produkcyjnych z uwzględnieniem pożądanego końcowego rozkładu wielkości cząstek.

Opracowany model PBM z wykorzystaniem jednostajnej binarnej funkcji rozpadu cząstek (uniform binary breakage DDF) i zależnej od rozmiaru szybkości łamania umożliwił skuteczną symulację rozkładu wielkości cząstek po łamaniu indukowanym kawitacją. Model ten może być niezwykle przydatny w przemyśle farmaceutycznym do optymalizacji procesów produkcyjnych i kontroli jakości.

Czy technologia wykazuje ograniczenia?

Czy istnieją ograniczenia tej technologii? Badacze przyznają, że jednowymiarowy model PBM zastosowany w ich pracy ma pewne ograniczenia przy modelowaniu anizotropowego łamania kryształów o kształcie pręcikowym, takich jak CBZ-DH. Model został zaimplementowany oddzielnie dla rozkładów długości i szerokości i był w stanie odwzorować ewolucję każdego wymiaru niezależnie, jednak nie śledzi sprzężonej ewolucji długości i szerokości dla tej samej populacji cząstek w danym czasie.

Jakie korzyści przynosi modyfikacja kryształów dla terapii lekowych?

Jakie są potencjalne korzyści kliniczne z zastosowania tej technologii? Dla leków o niskiej rozpuszczalności, zmniejszenie rozmiaru cząstek może znacząco poprawić ich biodostępność, potencjalnie umożliwiając zmniejszenie dawek przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Może to prowadzić do zmniejszenia działań niepożądanych związanych z dawką i poprawy współpracy pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Warto również zauważyć, że technologia ta może być szczególnie cenna w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, gdzie precyzyjna kontrola biodostępności jest kluczowa dla bezpieczeństwa pacjenta. Karbamazepina, będąca przedmiotem tego badania, jest właśnie takim lekiem, co podkreśla kliniczne znaczenie przedstawionych wyników.

Ponadto, możliwość kontroli rozkładu wielkości cząstek bez wpływu na polimorficzną formę substancji leczniczej jest niezwykle istotna z perspektywy regulacyjnej. Różne formy polimorficzne tego samego związku są często traktowane jako różne substancje z punktu widzenia rejestracji leku, więc technologia zachowująca formę polimorficzną przy modyfikacji rozmiaru cząstek może znacząco uprościć proces rejestracji udoskonalonych postaci istniejących leków.

Badacze sugerują, że przyszłe udoskonalenia modelu mogłyby obejmować uwzględnienie współczynnika kształtu jako zmiennej w szybkości łamania i opracowanie dwuwymiarowego modelu PBM, aby lepiej symulować anizotropowe łamanie kryształów o kształcie pręcikowym, przewidując jednocześnie rozmiar i kształt kryształów.

Jakie metody badawcze zastosowano w analizie kawitacji?

Przedstawione podejście i modele stanowią solidną podstawę do dalszych badań i będą użyteczne dla rozszerzenia horyzontów aplikacyjnych krystalizacji wspomaganej urządzeniami typu vortex w przemyśle farmaceutycznym, potencjalnie prowadząc do opracowania leków o lepszych właściwościach farmakologicznych i większej skuteczności terapeutycznej.

W badaniu wykorzystano zaawansowane techniki pomiarowe, w tym sondę optyczną (SOPAT PL, Niemcy) do monitorowania rozmiarów kryształów podczas eksperymentów łamania. Dokładność pomiarów została zweryfikowana przez porównanie z reprezentatywną próbką CBZ-DH zmierzoną za pomocą urządzenia Morphologi G3. Obrazy uzyskane za pomocą sondy SOPAT były analizowane przy użyciu wbudowanego oprogramowania, wykorzystującego przepływ pracy F_1_2_02 oparty na MATLAB do przetwarzania obrazów w celu automatycznego liczenia i mierzenia kryształów.

Eksperymentalny układ badawczy składał się z reaktora Optimax o pojemności 1000 ml wyposażonego w mieszadło łopatkowe skierowane w dół pod kątem 45°, sondę temperaturową i teflonową głowicę reaktora. Pompa perystaltyczna była używana do cyrkulacji płynu przez urządzenie HC. Urządzenie VD wykonane z aluminium, z średnicą gardła 3 mm, zostało użyte w badaniach.

Badacze przygotowali nasycony roztwór CBZ-DH (1,1 g) używając etanolu i wody dejonizowanej (30:70 v/v) w temperaturze 20°C. Ten skład wybrano, ponieważ krzywa rozpuszczalności CBZ-DH jest stosunkowo niewrażliwa na temperaturę przy tej frakcji masowej wody, co minimalizuje ryzyko rozpuszczania z powodu niewielkich wzrostów temperatury podczas procesu mielenia.

Przed rozpoczęciem eksperymentów łamania, przeprowadzono wstępne badania w celu ilościowego określenia potencjalnego wpływu HC na kształt i czystość kryształów CBZ-DH. Zmielone kryształy były zbierane, suszone, a następnie poddawane analizom termicznym i spektralnym. Analiza SEM wykazała, że kształty kryształów obserwowane przed i po łamaniu są podobne, jednak zaobserwowano generowanie drobnych cząstek i wgłębień powierzchniowych powstałych w wyniku kawitacji.

Jak modelować zmiany w rozkładzie wielkości cząstek podczas kawitacji?

Badacze zaobserwowali, że rozkład współczynnika kształtu wydaje się być niezmienny pomimo 200 przepływów przez urządzenie VD. To interesująca obserwacja, która może być związana z wewnętrzną morfologią i właściwościami mechanicznymi kryształów CBZ-DH. Zmierzone rozkłady długości i szerokości były opisywane za pomocą bimodalnego rozkładu log-normalnego, a odpowiednie parametry (β₁, μ₁, σ₁, μ₂ i σ₂) zostały wyznaczone dla różnych liczb przepływów i czterech spadków ciśnienia.

Badania wykazały, że redukcja rozmiaru cząstek jest stosunkowo nieznaczna po przekroczeniu n = 20 przepływów. Na przykład, przy spadku ciśnienia 200 kPa, średnia objętościowa długość zmniejszyła się tylko o 12% po 20 przepływach. Biorąc pod uwagę tak powolne łamanie po n = 20 i mało prawdopodobne wykorzystanie w praktyce liczby przepływów powyżej 20, w pracy tej głównie przetwarzano wyniki eksperymentalne do pierwszych 20 przepływów.

Opracowane korelacje empiryczne reprezentujące redukcję charakterystycznych wymiarów jako funkcję liczby przepływów przez urządzenie VD uwzględniają dolną granicę (d_min) jako:

d/d₀ = d_min/d₀ + (1 – d_min/d₀)e^(-φn)

gdzie d₀ to początkowa średnia objętościowa długość lub szerokość, d_min to dolna granica rozmiaru cząstek, poniżej której cząstki nie ulegają łamaniu, a φ to współczynnik łamania na przepływ.

Badacze zauważyli, że wartości d_min i współczynnik łamania wykazywały zależność potęgową i wykładniczą od średniej szybkości dyssypacji energii. Szczegółowa analiza wartości d_min i d₂₀ (eksperymentalna średnia objętościowa średnica po 20 przepływach) ujawniła, że potencjał łamania nadal istnieje po 20 przepływach, szczególnie przy niższych spadkach ciśnienia, zarówno dla długości, jak i szerokości.

W badaniu zastosowano model PBM z binarnym łamaniem i funkcją rozkładu potomnego (DDF) reprezentowaną przez rozkład normalny. Zastosowano prostszy model zawierający tylko dwa parametry: stałą szybkości łamania właściwego, S₀ [s⁻¹μm⁻¹] i a [-] jako: S(v) = S₀v^(a/3).

Badacze zaobserwowali, że ewolucja zarówno długości, jak i szerokości wraz z liczbą przepływów została dobrze uchwycona przez model. Warto zauważyć, że podczas gdy forma funkcyjna modelu pozostawała spójna dla wszystkich spadków ciśnienia, różne stałe szybkości łamania były wymagane do dopasowania danych dla długości i szerokości w każdym warunku operacyjnym.

Dopasowane wartości stałej szybkości łamania właściwego (S₀) okazały się być związane ze średnią szybkością dyssypacji energii (ε). Stała szybkości łamania zmienia się prawie liniowo z różnicą między średnią szybkością dyssypacji energii w warunkach operacyjnych a szybkością dyssypacji przy początkowej kawitacji (ε – εᵢ).

Badania te dostarczają cennych informacji na temat mechanizmów łamania kryształów pod wpływem kawitacji hydrodynamicznej i mogą przyczynić się do optymalizacji procesów produkcji leków, potencjalnie prowadząc do poprawy ich skuteczności i bezpieczeństwa.

Podsumowanie

Hydrodynamiczna kawitacja otwiera nowe możliwości w farmaceutycznej kontroli rozkładu wielkości cząstek leków. Naukowcy wykazali, że urządzenie oparte na wirowej kawitacji hydrodynamicznej (VD) umożliwia kontrolowane zmniejszanie rozmiarów kryształów dihydratu karbamazepiny przy zachowaniu ich struktury polimorficznej, co ma kluczowe znaczenie dla właściwości farmakologicznych leku. Proces łamania kryształów przebiega dwufazowo: szybka faza do 20 przepływów i wolna faza po przekroczeniu tego progu. Istotnym odkryciem jest zachowanie współczynnika kształtu kryształów mimo zmniejszenia ich wymiarów, co pozwala na poprawę rozpuszczalności i biodostępności przy utrzymaniu pożądanych właściwości fizykochemicznych. Opracowany model równowagi populacyjnej (PBM) umożliwia przewidywanie zmian w rozkładzie wielkości cząstek i identyfikuje dwa kluczowe parametry procesu: współczynnik łamania na przepływ oraz dolną granicę rozmiaru cząstek. Technologia wykazuje wysoką efektywność energetyczną przy umiarkowanych spadkach ciśnienia i nie powoduje zmian polimorficznych, co upraszcza procesy rejestracyjne. Dla praktyki klinicznej oznacza to możliwość opracowania leków o lepszej biodostępności, przewidywalnym działaniu i potencjalnie mniejszych dawkach, co jest szczególnie istotne dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak karbamazepina. Metodologia może znaleźć zastosowanie w produkcji innych substancji farmaceutycznych klasy BCS II, gdzie rozpuszczalność stanowi kluczowe wyzwanie terapeutyczne.