Interakcja karbamazepiny z inhibitorami czynnika Xa – nowe badanie kliniczne

Czy inhibitory czynnika Xa i karbamazepina to bezpieczne połączenie?

Karbamazepina zmniejsza stężenie inhibitorów czynnika Xa o połowę – nowe badanie z istotnymi implikacjami klinicznymi

Doustne inhibitory czynnika Xa (FXaI) zyskały dużą popularność wśród lekarzy ze względu na ich skuteczność porównywalną z antagonistami witaminy K, korzystny profil bezpieczeństwa, stały schemat dawkowania i brak konieczności rutynowego monitorowania. Są one coraz częściej przepisywane pacjentom z chorobami współistniejącymi, w tym z zespołami bólu neuropatycznego i padaczką. Ponieważ pacjenci po udarze często doświadczają zespołów bólowych i napadów padaczkowych, kombinacje leków przeciwpadaczkowych (AED) i doustnych antykoagulantów są powszechne w tej grupie chorych.

Efekt przeciwzakrzepowy FXaI pojawia się szybko i jest zależny od stężenia leku. Niewielkie zmiany dawki, prowadzące do odpowiednio małych zmian ekspozycji, odgrywają istotną rolę w skuteczności i bezpieczeństwie tej terapii. Metaanalizy wykazały związek między zbyt niskim dawkowaniem FXaI a zwiększonym ryzykiem śmiertelności z różnych przyczyn, udaru, hospitalizacji z powodów sercowo-naczyniowych i zatorowości systemowej. Dlatego interakcje lekowe wpływające na farmakokinetykę FXaI mogą mieć istotne znaczenie kliniczne.

Karbamazepina jest znanym substratem i induktorem CYP3A4 oraz P-glikoproteiny (P-gp), co może prowadzić do interakcji z FXaI. Dotychczas opisano niewiele przypadków łącznego stosowania leków indukujących enzymy z bezpośrednimi doustnymi antykoagulantami, a wyniki są niejednoznaczne. Badania populacyjne wykazały jednak zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego i innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów jednocześnie leczonych AED i FXaI.

Jakie wyniki przynosi badanie interakcji lekowych?

Naukowcy z Uniwersytetu w Heidelbergu przeprowadzili badanie oceniające wpływ karbamazepiny, gabapentyny i pregabaliny na farmakokinetykę pojedynczej dawki edoksabanu (60 mg) oraz mikrodawek trzech FXaI (apiksaban, edoksaban, rywaroksaban). “Nasze badanie jest pierwszym, które bezpośrednio porównuje wpływ różnych leków przeciwpadaczkowych na farmakokinetykę inhibitorów czynnika Xa, co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów” – piszą autorzy badania.

Badanie przeprowadzono u 36 zdrowych ochotników (22 kobiety, 14 mężczyzn) w wieku 21-63 lat (mediana 26 lat), ze średnim wskaźnikiem masy ciała 23,97 kg/m² (± odchylenie standardowe 3,79), w trzech kohortach, oceniających wpływ karbamazepiny (13 uczestników), gabapentyny (11 uczestników) i pregabaliny (12 uczestników). Jeden uczestnik z kohorty karbamazepiny nie ukończył badania z powodu działania niepożądanego (nadwrażliwość z gorączką i podwyższeniem enzymów wątrobowych). W celu oceny aktywności CYP3A zastosowano również mikrodawkę midazolamu (30 μg). Karbamazepina była podawana przez 21 dni w dawce do 200 mg dwa razy dziennie, gabapentyna przez 13 dni w dawce 400 mg trzy razy dziennie, a pregabalina przez 21 dni w dawce 300 mg dwa razy dziennie, aby osiągnąć stan stacjonarny.

Wyniki badania były jednoznaczne i klinicznie istotne. Karbamazepina zmniejszyła AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) edoksabanu w dawce 60 mg o około połowę (odpowiednio do 48% i 47% wartości wyjściowych). Podobny efekt zaobserwowano dla aktywnego metabolitu edoksabanu M-4. Klirens (CL/F) edoksabanu i M-4 wzrósł 2,1-krotnie. Co istotne, karbamazepina nie zmieniła stosunku metabolicznego edoksabanu do jego metabolitu M-4 (GMR 0,99; 90% CI: 0,85-1,15), co sugeruje, że głównym mechanizmem interakcji jest zmniejszona biodostępność spowodowana indukcją P-gp w jelitach.

Karbamazepina zmniejszyła również ekspozycję wszystkich trzech FXaI podawanych w mikrodawkach: AUC apiksabanu do 66%, mikrodawki edoksabanu do 59%, a mikrodawki rywaroksabanu do 56% wartości wyjściowych. Czy te wyniki można ekstrapolować na dawki terapeutyczne wszystkich inhibitorów czynnika Xa? Autorzy sugerują, że tak, choć w przypadku edoksabanu redukcja ekspozycji po mikrodawce była nieco mniejsza niż po dawce terapeutycznej (stosunek redukcji AUC mikrodawki do dawki terapeutycznej wynosił 1,24; 90% CI: 1,0-1,52, p=0,046).

Ocena aktywności CYP3A4 za pomocą mikrodawki midazolamu wykazała, że karbamazepina zwiększyła klirens metaboliczny 5,52-krotnie i zmniejszyła AUC midazolamu o 82% (GMR 0,18; p < 0,0001). Interesujące jest to, że stopień zmniejszenia AUC midazolamu był znacznie większy niż stopień zmniejszenia AUC poszczególnych FXaI (p < 0,001), co sugeruje, że indukcja CYP3A4 nie jest głównym mechanizmem interakcji z FXaI. Stwierdzono istotną korelację liniową między stopniem zmniejszenia midazolamu a mikrodawką edoksabanu (R² = 0,70, p < 0,001), ale nie było korelacji ze zmniejszeniem AUC edoksabanu w dawce 60 mg lub M-4.

Jakie są kliniczne implikacje i bezpieczeństwo leczenia?

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Zmniejszenie ekspozycji na FXaI o połowę może prowadzić do znacznego zmniejszenia efektu przeciwzakrzepowego i zwiększenia ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Autorzy badania zalecają: “Ta kombinacja powinna być unikana lub pożądane jest ścisłe monitorowanie efektów przeciwzakrzepowych, jeśli wskazana jest długoterminowa kombinacja”.

Badanie to podkreśla znaczenie oceny interakcji lekowych u pacjentów przyjmujących FXaI. Karbamazepina, poprzez indukcję P-gp i CYP3A4, znacząco obniża biodostępność edoksabanu i innych FXaI, co może skutkować klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu przeciwzakrzepowego. Z drugiej strony, gabapentyna i pregabalina mogą być bezpiecznie stosowane u pacjentów przyjmujących FXaI bez konieczności dostosowywania dawki.

Czy w praktyce klinicznej powinniśmy więc unikać łączenia karbamazepiny z inhibitorami czynnika Xa? Czy może raczej monitorować efekt przeciwzakrzepowy i dostosowywać dawkę? Badanie to nie daje jednoznacznej odpowiedzi, ale sugeruje, że konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i indywidualizacja terapii.

Warto również zauważyć, że w badaniu zastosowano innowacyjne podejście z wykorzystaniem mikrodawek FXaI. Umożliwiło to bezpieczną i szybką ocenę interakcji lekowych bez ryzyka nadmiernego efektu przeciwzakrzepowego. Metoda ta może być przydatna w przyszłych badaniach interakcji lekowych z udziałem FXaI.

Warto również przyjrzeć się szczegółowym wynikom badania, aby lepiej zrozumieć mechanizm interakcji między karbamazepiną a inhibitorami czynnika Xa. Autorzy zaobserwowali, że czas półtrwania (t_1/2) edoksabanu pozostał niezmieniony podczas stosowania karbamazepiny, podczas gdy klirens pozorny (CL/F) i objętość dystrybucji (V_z/F) uległy podwojeniu. Sugeruje to, że obserwowane zmiany farmakokinetyczne wynikają głównie ze znacznego zmniejszenia biodostępności (F), a nie ze zwiększonego metabolizmu.

Interesujące jest również porównanie interakcji karbamazepiny z innymi induktorami, takimi jak rifampicyna. W przeciwieństwie do karbamazepiny, rifampicyna powoduje nie tylko zmniejszenie ekspozycji na edoksaban, ale także przeciwstawne efekty dla aktywnych metabolitów M-4 i M-6, gdzie AUC M-4 wzrasta 2,86-krotnie, a Cmax 5,06-krotnie. Ta oczywista różnica w profilu interakcji między rifampicyną a karbamazepiną może być wyjaśniona faktem, że M-4, ale nie edoksaban, jest substratem OATP1B, którego wychwyt wątrobowy jest hamowany przez rifampicynę, ale nie przez karbamazepinę.

“Jeśli całkowita ekspozycja przeciwzakrzepowa jest obliczana przez dodanie stężeń molowych edoksabanu i M-4, interakcja z rifampicyną prowadzi do redukcji tylko o 17%, ponieważ M-4 jest jednocześnie potrojony. W przeciwieństwie do tego, analogiczne obliczenie dla karbamazepiny prowadzi do 52% redukcji efektu przeciwzakrzepowego, co skutecznie odpowiada zmniejszeniu dawki o połowę – bardzo znaczącej zmianie” – wyjaśniają autorzy badania.

Badanie wykazało również istotną korelację wewnątrzosobniczą między AUC edoksabanu w dawce 60 mg a edoksabanu w mikrodawce 50 μg zarówno na początku badania (Pearson R² = 0,64, p = 0,002), jak i podczas stosowania karbamazepiny w stanie stacjonarnym (R² = 0,35, p = 0,04). Podobnie zaobserwowano istotną korelację między Cmax edoksabanu w dawce 60 mg a edoksabanu w mikrodawce 50 μg na początku badania (Pearson R² = 0,70, p = 0,01). Potwierdza to użyteczność podejścia z wykorzystaniem mikrodawek w ocenie interakcji lekowych.

Co ciekawe, badanie wykazało, że wyjściowe AUC edoksabanu oraz krotność zmniejszenia AUC podczas leczenia karbamazepiną były istotnie skorelowane (R² = 0,4, p = 0,02). Oznacza to, że największe redukcje ekspozycji na edoksaban pod wpływem karbamazepiny zaobserwowano u osób z najwyższą ekspozycją wyjściową i prawdopodobnie najniższą wyjściową aktywnością i/lub ekspresją P-gp. Jest to zgodne z wcześniejszymi wynikami, gdzie obserwowano odwrotną zależność – hamowanie było największe u uczestników z najniższym AUC edoksabanu na początku badania i prawdopodobnie najwyższą wyjściową aktywnością transportera.

Autorzy podkreślają, że modyfikacja P-gp wpływa zarówno na wchłanianie poprzez ekstrakcję jelitową, jak i na eliminację poprzez wydzielanie żółciowe i kanalikowe nerkowe. Modyfikacje te okazały się jednak asymetryczne, gdy doustnie podawano klarytromycynę z paradygmatycznym markerem P-gp – digoksyną, zarówno doustnie, jak i dożylnie. Wchłanianie w jelicie było najbardziej dotknięte, z tylko niewielkimi zmianami (15%) w wydzielaniu kanalikowym.

W badaniu oceniono również wpływ karbamazepiny, gabapentyny i pregabaliny na parametry krzepnięcia. Edoksaban w dawce terapeutycznej 60 mg znacząco wydłużył czas częściowej tromboplastyny po aktywacji i międzynarodowy współczynnik znormalizowany 3 godziny po podaniu. Efekty te były znacznie mniejsze podczas stosowania karbamazepiny w stanie stacjonarnym, co potwierdza kliniczne znaczenie obserwowanego zmniejszenia ekspozycji.

Warto również odnotować profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu. W kohorcie karbamazepiny wystąpiło 29 zdarzeń niepożądanych u 12 z 13 uczestników, z czego 19 zdarzeń uznano za prawdopodobnie związane z lekiem. Wszystkie zdarzenia były przemijające, żadne nie było poważne, jedno było ciężkie (gorączka w połączeniu z podwyższeniem enzymów wątrobowych) i spowodowało natychmiastowe przerwanie podawania karbamazepiny i wycofanie z badania. Najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności zgłaszane przez czterech uczestników podczas przyjmowania karbamazepiny. Inne działania niepożądane występujące więcej niż raz to zmęczenie (n = 3), ból brzucha (2), podwyższenie poziomu aminotransferazy alaninowej (2), ból głowy (2) i zawroty głowy (2).

W kohorcie gabapentyny wystąpiło 39 zdarzeń niepożądanych u wszystkich 11 uczestników, z czego 21 uznano za prawdopodobnie związane z lekiem lub procedurami. Najczęstszym działaniem niepożądanym były objawy grypopodobne, zgłaszane przez pięciu uczestników. Inne częste działania niepożądane to ból głowy (n = 4), zmęczenie i zawroty głowy (3), podwyższenie kinazy kreatynowej (2), euforia (2), zawroty głowy (2) i nudności (2).

W kohorcie pregabaliny wystąpiło 37 zdarzeń niepożądanych u 11 z 12 uczestników, z czego 25 uznano za prawdopodobnie związane z lekiem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były trudności z koordynacją (n = 3), zaburzenia widzenia (3), ból głowy (3), zawroty głowy (3), nudności (2), wymioty (2), objawy grypopodobne (2), zmęczenie (2), biegunka (2), niepokój (2) i senność (2).

Autorzy badania zwracają uwagę na ograniczenia swojego badania. Chociaż populacja badania składała się ze zdrowych ochotników, którzy mogą różnić się od pacjentów pod względem istotnych aspektów klinicznych, mechanizmy interakcji lekowych powinny być podobne. Różnice w ekspozycji mogłyby być częściowo przypisane różnym charakterystykom uwalniania roztworu mikrodawki edoksabanu i tabletki w dawce regularnej. Jednak t_max po podaniu roztworu mikrodawkowanego był raczej podobny (75 min) do t_max tabletki 60 mg (67 min), co wskazuje, że takie różnice mają niewielkie znaczenie. Autorzy nie skupiali się na różnicach genetycznych, ponieważ we wcześniejszym badaniu haplotypy P-gp nie przewidywały stopnia zmian ekspozycji rywaroksabanu wywołanych przez klarytromycynę.

Badanie to ma istotne implikacje dla codziennej praktyki klinicznej. Lekarze powinni być świadomi potencjalnych interakcji między karbamazepiną a inhibitorami czynnika Xa i rozważyć alternatywne leki przeciwpadaczkowe, takie jak gabapentyna lub pregabalina, u pacjentów wymagających antykoagulacji. Jeśli karbamazepina jest niezbędna, należy rozważyć monitorowanie efektu przeciwzakrzepowego i dostosowanie dawki FXaI.

W podsumowaniu, badanie to dostarcza przekonujących dowodów na klinicznie istotną interakcję między karbamazepiną a inhibitorami czynnika Xa. Karbamazepina zmniejsza ekspozycję na edoksaban o połowę, co może prowadzić do utraty efektu przeciwzakrzepowego. W przeciwieństwie do tego, gabapentyna i pregabalina nie wpływają na farmakokinetykę FXaI i mogą być bezpiecznie stosowane bez dostosowywania dawki. Wyniki te podkreślają znaczenie świadomości interakcji lekowych i indywidualizacji terapii u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych i przeciwzakrzepowych.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu w Heidelbergu wykazało, że karbamazepina znacząco wpływa na działanie inhibitorów czynnika Xa (FXaI), zmniejszając ich stężenie w organizmie o około połowę. Mechanizm tej interakcji polega głównie na zmniejszonej biodostępności spowodowanej indukcją P-glikoproteiny w jelitach. Karbamazepina zmniejszyła pole pod krzywą stężenia i maksymalne stężenie w osoczu edoksabanu do około 48% i 47% wartości wyjściowych. Podobny efekt zaobserwowano dla innych FXaI: apiksabanu, rywaroksabanu oraz aktywnego metabolitu edoksabanu M-4. W przeciwieństwie do karbamazepiny, gabapentyna i pregabalina nie wykazały interakcji z FXaI i mogą być bezpiecznie stosowane. Wyniki badania mają istotne znaczenie kliniczne, gdyż zmniejszenie ekspozycji na FXaI o połowę może prowadzić do znacznego osłabienia efektu przeciwzakrzepowego i zwiększenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Autorzy zalecają unikanie tej kombinacji leków lub ścisłe monitorowanie efektów przeciwzakrzepowych w przypadku konieczności długoterminowego stosowania.