Dyspersje stałe z poliolami – nowa nadzieja w terapii karbamazepiną

Czy karbamazepina stanowi wyzwanie terapeutyczne?

Karbamazepina (CBZ) to istotny lek przeciwpadaczkowy pierwszego rzutu, klasyfikowany jako lek klasy II według Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji (BCS) ze względu na niską rozpuszczalność w wodzie wynoszącą poniżej 200 µg/ml. Dostępna w handlu odmiana polimorficzna CBZ Form III jest powszechnie stosowana w formulacjach doustnych systemów podawania leków ze względu na stabilność termodynamiczną. Jednakże jej niska rozpuszczalność w wodzie powoduje powolne i nieregularne wchłanianie doustne CBZ, prowadząc do niepowodzenia terapeutycznego lub zwiększonej toksyczności.

Jak poprawić rozpuszczalność CBZ przy użyciu dyspersji stałych?

Od wprowadzenia techniki przygotowywania dyspersji stałych (SD) na początku lat 60. XX wieku, przeprowadzono wiele badań wykazujących ich skuteczność w zwiększaniu rozpuszczalności i dysocjacji CBZ. Większość z tych badań dotyczyła wykorzystania hydrofilowych nośników takich jak cukry, glikole polietylenowe (PEG) oraz polimery, w tym poliwinylopirolidon, ko-poliwidon (Kollidon VA64), Soluplus®, hydroksypropylometyloceluloza i inne. Nośniki te wiążą się jednak z unikalnymi wyzwaniami, takimi jak niski próg degradacji cukrów, słaba zdolność do tworzenia szkła oraz duża zmienność właściwości fizykochemicznych PEG w zależności od parametrów przetwarzania podczas produkcji, co ogranicza ich skalowalność. W przypadku polimerów, higroskopijność, wysoka temperatura topnienia i wysoka lepkość w roztworze to niektóre z głównych wyzwań mających negatywny wpływ na zawartość leku i stabilność SD. Biorąc to pod uwagę, istnieje potrzeba ciągłych badań nad nowymi nośnikami, które mogą sprostać niektórym z tych wyzwań i wykazać potencjalne zastosowanie w produkcji komercyjnej.

Poliole, znane również jako alkohole polihydroksylowe lub alkohole cukrowe, są od dawna stosowane w celach farmaceutycznych ze względu na ich silną inercyjność i dobrze znane bezpieczeństwo pod względem spożycia przez ludzi. Poliole takie jak mannitol, maltitol, sorbitol i ksylitol są szeroko stosowane jako substancje słodzące w tabletkach rozpuszczających się w jamie ustnej, środki wypełniające w produktach liofilizowanych, rozcieńczalniki, plastyfikatory, humektanty i środki rozpadowe w formulacjach tabletek i kapsułek. Kilka badań wskazało na wykorzystanie polioli jako potencjalnych nośników w przygotowaniu SD dla zwiększenia rozpuszczalności i dysocjacji trudno rozpuszczalnych leków. Spośród polioli zatwierdzonych przez FDA, mannitol był najszerzej badany w porównaniu z innymi poliolami takimi jak ksylitol, sorbitol, erytrytol i maltitol. Niedawno Narala i wsp. wskazali na ksylitol jako obiecujący nośnik dla zwiększenia rozpuszczalności i dysocjacji CBZ. Badanie to z powodzeniem przygotowało krystaliczną zawiesinę CBZ przy użyciu ekstruzji na gorąco, uzyskując 50-krotny wzrost rozpuszczalności CBZ w wodzie i ponad 85% uwalniania leku w ciągu 15 minut. Przygotowane SD wykazały dobrą stabilność przez okres 3 miesięcy w przyspieszonych warunkach przechowywania. Biorąc pod uwagę obiecujące wyniki, rosnące zastosowanie polioli w sektorze produkcji farmaceutycznej, zdolności do maskowania smaku i stosunkowo niski koszt, czynią je interesującymi kandydatami do wykorzystania jako nośniki w przygotowaniu SD.

Jakie innowacje w badaniach nad CBZ zmieniają podejście do terapii?

W obecnym badaniu wykorzystano wybrane poliole (maltitol, sorbitol i ksylitol) do przygotowania SD CBZ-poliol metodą fuzji oraz oceniono ich wpływ na zwiększenie rozpuszczalności i dysocjacji. Dyspersje stałe CBZ przygotowano z wykorzystaniem trzech krystalicznych hydrofilowych nośników: maltitolu (MAL), sorbitolu (SOR) i ksylitolu (XYL). Przygotowane SD zostały kompleksowo scharakteryzowane w celu określenia ich stanu stałego.

Wyniki DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) i HSM (mikroskopii z etapem ogrzewania) wskazały, że przygotowane SD były zawiesinami szklistymi, gdzie nośniki występowały w stanie amorficznym, a CBZ była zawieszona jako bardzo drobne krystality w całej amorficznej matrycy nośnika poliolowego.

Czy analiza stanu stałego dostarcza nowych wskazówek?

Drobna krystaliczna natura CBZ została potwierdzona przez halo na dyfraktogramach PXRD (dyfrakcji rentgenowskiej proszku) oraz przez analizę obrazów SEM. Badania FTIR wykazały, że CBZ występuje w swojej termodynamicznie stabilnej odmianie polimorficznej Form III i tworzy słabe oddziaływania międzycząsteczkowe z poliolami. Badania równowagowej rozpuszczalności i in vitro uwalniania wykazały zwiększoną rozpuszczalność w wodzie i zwiększoną szybkość dysocjacji dla wszystkich SD, przy czym stosunkowo lepsze wyniki wykazywały SD CBZ-XYL.

Anomalne zachowanie CBZ-MAL(1:2)SD można wytłumaczyć niezwykle wysoką rozpuszczalnością MAL w wodzie (175% w/w), co prowadzi do szybszego rozpuszczania MAL, nasycenia stałej objętości użytej do testowania rozpuszczalności, a tym samym niekorzystnego wpływu na rozpuszczalność CBZ. Ponadto zaobserwowano wzrost lepkości roztworów wraz ze wzrostem stężenia MAL, co również mogło wpłynąć na rozpuszczalność CBZ.

Jak dyspersje stałe wpływają na rozpuszczalność i uwalnianie leku?

Zwiększenie rozpuszczalności w PM i SD można przypisać zwiększonej zwilżalności cząstek leku ułatwionej przez hydrofilowe nośniki cukrowe oraz zmniejszonemu rozmiarowi cząstek. Częściowa mieszalność zaobserwowana między CBZ a XYL w badaniach DSC mogłaby wyjaśnić znaczący wzrost rozpuszczalności dla SD CBZ-XYL (p < 0,01) w porównaniu z SD przygotowanymi z MAL i SOR. Podobne wyniki zostały opisane w literaturze, gdzie przewidywania dokonane przy użyciu symulacji dynamiki molekularnej in silico korelowały z eksperymentalnymi wynikami wpływu mieszalności nośnika leku na poprawę amorficznej natury SD i poprawę rozpuszczalności.

Rozpuszczalność CBZ nieznacznie wzrosła we wszystkich mieszaninach fizycznych (PM) z najwyższym wzrostem o 18% dla CBZ-XYL(1:2)PM i najniższym o 0,5% dla CBZ-MAL(2:1)PM. Wśród PM wzrost rozpuszczalności był związany ze zwiększeniem stężenia poliolu. Rozpuszczalność CBZ w SD znacząco wzrosła w kolejności: CBZ-XYL SD (6,4-krotnie) > CBZ-SOR (2,9-krotnie) > CBZ-MAL SDS (2-krotnie). Z wyjątkiem CBZ-MAL(1:2)SD, rozpuszczalność CBZ we wszystkich SD wzrastała wraz ze wzrostem stężenia poliolu.

Profile uwalniania CBZ z SD przygotowanych z MAL, SOR i XYL wykazały, że materiał surowy CBZ wykazywał niekompletną dysocjację z 52% w ciągu 60 minut. Procent uwolnionego leku obserwowany po 60 minutach dla PM CBZ-MAL, CBZ-SOR i CBZ-XYL wskazywał na niewielki wzrost w porównaniu z czystym CBZ. PM CBZ-XYL wykazywały nieco wyższe uwalnianie leku niż PM z MAL i SOR. Jednak różnice obserwowane wśród PM różnych kombinacji polioli okazały się statystycznie nieistotne (p = 0,68).

W przeciwieństwie do PM, wszystkie SD wykazały zwiększone uwalnianie leku (%), przy czym wszystkie SD uwalniały ponad 75% w ciągu 60 minut. Uwalnianie leku dla SD jest w kolejności CBZ-XYL (99,8% ± 0,44) > CBZ-SOR (87,8% ± 2,2) > CBZ-MAL (77,5% ± 1,8). Wyniki te dobrze korelują z wynikami rozpuszczalności zgłoszonymi dla SD. Z wykresu można zaobserwować, że uwalnianie leku jest wysokie dla wszystkich SD we wszystkich punktach pobierania próbek.

Wyniki obliczonej efektywności rozpuszczania %DE60 min wykazały minimum dla czystego CBZ (42%). %DE dla wszystkich PM był bliski czystemu lekowi z wyższymi wartościami zgłoszonymi w przypadku kombinacji CBZ-XYL (48-52%). Jednak wyniki ANOVA ujawniły, że nie było statystycznie istotnej różnicy (p = 0,06) ze zmianą stężenia poliolu, jak również rodzaju poliolu. Podobnie jak w przypadku PM, nie było statystycznie istotnej różnicy (p = 0,1) ze zmianą stężenia poliolu wśród SD. Jednak rodzaj użytego poliolu miał znaczący wpływ (p < 0,01), a % DE był w kolejności XYL > SOR > MAL, z maksymalnym %DE wykazanym dla CBZ-XYL(1:1)SD (91%). Wyniki wskazują, że SD są bardziej skuteczne w zwiększaniu szybkości dysocjacji niż PM.

Czas średni rozpuszczania (MDT) dla PM okazał się najdłuższy, podobny do czystego CBZ (11,3 min), wahając się między 10,2 a 12,9 min, bez statystycznie istotnych różnic (p = 0,22). SD miały najniższy MDT wynoszący 5,2 (CBZ-XYL(1:1)SD), 8,2 (CBZ-MAL(1:1)SD) i 8,8 (CBZ-SOR(1:2)SD), wskazując na wyższą zdolność uwalniania leku z SD w porównaniu z czystym lekiem i PM, przy czym SD oparte na XYL były najlepsze (p < 0,01). Interesujące jest również, że nie ma statystycznie istotnej różnicy (p = 0,97) w uwalnianiu leku ze zmianą stężenia poliolu dla wszystkich badanych polioli.

Procent uwalniania leku porównano również za pomocą współczynnika podobieństwa (f2), używając czystego CBZ jako odniesienia. Niezależnie od użytego poliolu, szybkości dysocjacji wszystkich PM okazały się podobne do czystego leku, gdzie wartości f2 wynosiły ponad 50 (52,7-73,1). Zaobserwowano tendencję do zmniejszania wartości f2 (<50) dla wszystkich SD w kolejności XYL < SOR < MAL. Szybkości dysocjacji wszystkich SD znacznie przekraczały czysty lek, co wskazują wartości f2 (16,1-33,2). Podobnie jak w przypadku wartości %DE i MDT, stężenie poliolu nie ma statystycznie istotnego wpływu na procent uwalniania leku dla PM (p = 0,5) i SD (p = 0,1).

Czy wybór poliolu determinuje sukces terapii?

Najlepsza wydajność XYL zaobserwowana w porównaniu z innymi poliolami jest dobrze udokumentowana. Przypisuje się to głównie jego wysokiej rozpuszczalności w wodzie, prowadzącej do stworzenia hydrofilowego środowiska dla poprawy rozpuszczalności trudno rozpuszczalnych leków, a zatem szybszej dysocjacji. Wśród badanych polioli sorbitol ma wyższą rozpuszczalność w wodzie niż ksylitol i maltitol. Anomalię zaobserwowaną w odniesieniu do mniejszej szybkości dysocjacji SD CBZ-SOR w porównaniu z SD CBZ-XYL można wyjaśnić wzrostem lepkości i gęstości roztworów wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej ze względu na obecność dużej liczby cząsteczek węgla (maltitol-12, sorbitol-6 i ksylitol-5).

Możliwe mechanizmy przypisywane zwiększonej szybkości dysocjacji SD poliolowych to głównie zwiększona zwilżalność leku poprzez tworzenie hydrofilowego środowiska wokół leku i zmniejszone napięcie międzyfazowe. Ponadto, proces fuzji mógł spowodować dyspersję leku na poziomie molekularnym, udostępniając dużą powierzchnię do kontaktu z medium dysocjacyjnym. Uzyskane wyniki dysocjacji dobrze korelują z obserwacjami i potwierdzają hipotezę postawioną podczas charakterystyki stanu stałego.

Podsumowując, wyniki uzyskane w badaniu wyjaśniają możliwą ekstrapolację przygotowania SD na bazie polioli leków BCS Klasy II o dobrej zdolności do tworzenia szkła dla zwiększonej rozpuszczalności i dysocjacji. Przygotowane dyspersje stałe CBZ z poliolami, szczególnie z ksylitolem, wykazały znaczącą poprawę rozpuszczalności i szybkości uwalniania leku, co może potencjalnie przekładać się na lepszą biodostępność i skuteczność terapeutyczną CBZ w warunkach klinicznych.

Podsumowanie

Badania koncentrują się na poprawie rozpuszczalności karbamazepiny (CBZ) poprzez zastosowanie dyspersji stałych (SD) z wykorzystaniem trzech polioli: maltitolu, sorbitolu i ksylitolu. Wyniki pokazują, że wszystkie przygotowane dyspersje stałe znacząco zwiększyły rozpuszczalność i szybkość uwalniania leku w porównaniu z czystą substancją. Najlepsze rezultaty uzyskano dla dyspersji z ksylitolem, osiągając 6,4-krotny wzrost rozpuszczalności i prawie 100% uwalniania leku w ciągu 60 minut. Skuteczność polioli układa się w szeregu: ksylitol > sorbitol > maltitol. Zwiększona efektywność wynika głównie z poprawy zwilżalności leku i utworzenia hydrofilowego środowiska wokół cząsteczek substancji aktywnej. Badania potwierdzają potencjał wykorzystania polioli, szczególnie ksylitolu, w poprawie biodostępności i skuteczności terapeutycznej karbamazepiny.

Bibliografia

Poka Madan Sai, Milne Marnus, Wessels Anita and Aucamp Marique. An Investigation into the Effect of Maltitol, Sorbitol, and Xylitol on the Formation of Carbamazepine Solid Dispersions Through Thermal Processing. Pharmaceutics 2025, 17(3), 104384-29. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17030321.