Carbamazepina w nowej formie ODT dla dzieci – przełomowe badania

Dlaczego carbamazepina jest w centrum zainteresowania?

Carbamazepina, lek znany od lat 50. XX wieku, stosowana jest jako środek przeciwdrgawkowy w leczeniu napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez. Wprowadzona na rynek w 1962 roku do leczenia neuralgii nerwu trójdzielnego, od 1965 roku stosowana w Wielkiej Brytanii jako lek przeciwpadaczkowy, a od 1974 roku zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych. Carbamazepina jest uznawana za terapię pierwszego rzutu w łagodnej padaczce dziecięcej, jednak dostępne formy leku nie są optymalnie dostosowane do potrzeb pacjentów pediatrycznych.

Zarówno Europejska Agencja Leków (EMA), jak i Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) pracują nad optymalizacją form leków dla dzieci, uznając, że ta grupa pacjentów wymaga specjalnie dostosowanych preparatów. Choć carbamazepina nie jest obecnie dostępna w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (ODT), taka forma mogłaby znacząco poprawić podawanie i tolerancję leku wśród pacjentów pediatrycznych i geriatrycznych. “Nasze badanie miało na celu opracowanie tabletek ODT o dawce 50 mg, umożliwiających elastyczne dostosowanie dawkowania” – piszą autorzy badania. W praktyce oznacza to, że dla dziecka o średniej wadze 20 kg minimalna dawka wynosiłaby jedną tabletkę, a maksymalna – cztery tabletki, podawane zgodnie z zaleconym schematem.

Decyzja o opracowaniu tabletek 50 mg opiera się na zaleceniach FDA dotyczących początkowego dawkowania carbamazepiny u pacjentów w wieku 6-12 lat, które wynosi 50 mg w czterech podzielonych dawkach lub 100 mg dwa razy dziennie w leczeniu padaczki. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), dawkowanie u dzieci rozpoczyna się od 5 mg/kg/dzień i jest stopniowo zwiększane do maksymalnie 20 mg/kg/dzień. Obecnie lek jest dostępny w postaci zawiesiny doustnej, tabletek i tabletek do żucia, jednak formy te są przede wszystkim przeznaczone dla dorosłych, co wymaga dostosowania dawki na podstawie wagi i wieku dziecka, stwarzając potencjalne ryzyko dla bezpieczeństwa i stabilności leczenia.

Jak opracowano formę ODT przy użyciu systemu SeDeM?

Opracowanie tabletek ODT dla dzieci napotyka na wyzwania, takie jak niska ściśliwość carbamazepiny. Badacze postanowili zbadać możliwość formułowania tego leku metodą bezpośredniej kompresji, oceniając jego właściwości galeniczne przy użyciu systemu eksperckiego SeDeM. System SeDeM to narzędzie charakteryzujące substancje sproszkowane na podstawie 12 parametrów zgrupowanych w kategorie takie jak wymiary, ściśliwość, płynność, smarowność/stabilność i smarowność/dawkowanie. Informacje zebrane za pomocą tego systemu pomagają zidentyfikować korzystne właściwości i słabości, które należy uwzględnić przy opracowywaniu tabletek metodą bezpośredniej kompresji.

Narzędzie to ułatwia skuteczne projektowanie tabletek, unikając niepotrzebnych badań i skracając czas rozwoju, dostarczając dokładnej wiedzy na początkowych etapach rozwoju. Dodatkowo, system ekspercki SeDeM oferuje równanie matematyczne do definiowania formulacji tabletek, które mają być wytwarzane metodą bezpośredniej kompresji w prosty sposób, minimalizując wymaganą ilość substancji pomocniczej w formulacji. Takie formulacje zmniejszają koszty rozwoju, szczególnie w przypadku produktów pediatrycznych, gdzie niektóre aktywne składniki farmaceutyczne mogą nie być ekonomicznie opłacalne dla rozwoju przemysłowego i produkcji.

Badacze przeprowadzili szczegółową analizę carbamazepiny i wybranych substancji pomocniczych, w tym niskozsubstytutowanej hydroksypropylocelulozy (L-HPC LH11 i L-HPC NBD-022) oraz współprzetworzonych substancji pomocniczych, takich jak mieszanina mikrokrystalicznej celulozy, koloidalnego dwutlenku krzemu, mannitolu, fruktozy i krospowidonu (PROSOLV® ODT) oraz mieszanina D-mannitolu i kroskarmelozy sodowej (PARTECK® ODT). Te współprzetworzone substancje pomocnicze pełnią różne funkcje, w tym rozcieńczalnika, środka wiążącego i dezintegrującego.

Aby zapewnić charakterystykę jakościową tabletek wytworzonych w tej początkowej fazie rozwoju, przeprowadzono kompleksową ocenę krytycznych atrybutów jakości (CQAs) i analizę ryzyka. Analiza ryzyka formulacji została przeprowadzona z uwzględnieniem niekontrolowanych krytycznych atrybutów materiałowych, które zależą od jakości surowca, takich jak forma polimorficzna, wilgotność i wielkość cząstek carbamazepiny, określonych poprzez zastosowanie metody SeDeM. Wybrane CQAs obejmowały przepływ (wpływający na wagę i charakterystykę procesu), twardość (wpływającą na kruchość, rozpad i rozpuszczanie w końcowej formule), kruchość (wpływającą na pakowanie, transport i obsługę przez pacjenta) oraz czas rozpadu (wpływający na rozpuszczanie tabletki).

Czy deficyt w ściśliwości może być skutecznie skorygowany?

Wyniki badania wykazały, że globalny wskaźnik kompresji (GCI) dla carbamazepiny wynosi 5,72, co zgodnie z systemem SeDeM wskazuje na jej przydatność do technologii tabletek otrzymywanych przez bezpośrednią kompresję. Jednakże bardziej szczegółowa analiza ujawniła deficyt w zakresie współczynnika wpływu na ściśliwość API. Parametry reprezentatywne dla ściśliwości (porowatość między cząstkami, wskaźnik Carra i wskaźnik kohezji) wykazują średnią wartość wpływu 2,92, co jest niższe niż 5,0, wskazując na potencjalne trudności w produkcji metodą bezpośredniej kompresji. Czy deficyt ten można skutecznie skorygować poprzez odpowiedni dobór substancji pomocniczych?

Okazuje się, że tak. Wszystkie cztery badane substancje pomocnicze wykazują wartości współczynnika wpływu na ściśliwość wyższe niż carbamazepina (2,92), co czyni je odpowiednimi do skorygowania tego deficytu. Aby zoptymalizować proporcję substancji pomocniczej dodawanej do carbamazepiny i określić minimalny wymagany jej procent, zbadano różne minimalne wartości promienia wpływu na ściśliwość. Warto zauważyć, że skupiono się na minimalnej liczbie substancji pomocniczych, ponieważ umożliwiłoby to produkcję jak najmniejszych tabletek, odpowiednich dla szerszego zakresu wieku pacjentów pediatrycznych.

Zgodnie z wytycznymi ICH Q8, przy ustalaniu parametrów projektowych i kontrolnych, potwierdzono minimalną wartość, którą można zastosować, biorąc pod uwagę, że carbamazepina wykazuje GCI poniżej 5. “Nowo wybrane wartości minimalne wynosiły 4,5, 4,0 i 3,5” – wyjaśniają badacze. W konsekwencji zastosowano równanie matematyczne w celu ustalenia procentu każdej substancji pomocniczej i carbamazepiny dla każdego wybranego GCI. Skład formuły dla wszystkich wartości R zaprojektowano utrzymując stałą dawkę 50 mg carbamazepiny, jednocześnie dostosowując końcową masę tabletki.

Analiza wartości twardości jako parametru jakości ujawnia, że najlepsze wartości twardości uzyskano przy maksymalnej kompensacji środka dezintegrującego (wartość R równa 5). Jednakże, biorąc pod uwagę podejście QTP, tylko tabletki o wartości R 4,0 i 3,5 umożliwiają produkcję tabletek o średnicy mniejszej niż 7 mm. Wybrano formuły o wartości R 3,5, ponieważ pozwalają one na produkcję tabletek o średnicy 5 mm, co jest przewidywalnie bardziej akceptowalne wśród populacji pediatrycznej.

Co mówią analizy fizyczne i profil jakościowy?

Analiza dyfraktometryczna (XRD) przeprowadzona na carbamazepinie potwierdziła, że badana substancja krystalizowała zgodnie z układem jednoskośnym (p-jednoskośnym), konkretnie jako polimorf III. Dodatkowo określono rozkład wielkości cząstek używanej partii carbamazepiny, wskazując, że 10% cząstek jest mniejszych niż 6,95 µm, 50% mniejszych niż 46,47 µm, 90% mniejszych niż 143,93 µm, a 100% mniejszych niż 447,74 µm. Te szczegółowe dane fizyczne pomogły w lepszym zrozumieniu właściwości materiału wyjściowego i jego wpływu na proces formułowania.

Badacze zastosowali również analizę jakości docelowego produktu (QTPP) zgodnie ze standardem ICH Q8 (R2), ustanawiając podstawowy profil jakości docelowego produktu i krytyczne atrybuty jakości. Dawka określona w QTPP dla tabletek carbamazepiny ulegających rozpadowi w jamie ustnej wynosi 50 mg na tabletkę. Ta dawka jest uznawana za odpowiednią do podawania pediatrycznego, biorąc pod uwagę, że zalecane są początkowe dawki 100 mg, przyjmowane 1-2 razy dziennie. Produkując tabletki o tej dawce, celem jest potencjalna modyfikacja obecnego schematu podawania, poprawa tolerancji lub wprowadzenie nowych kombinacji z innymi lekami powszechnie stosowanymi w leczeniu padaczki u dzieci.

Czasy rozpadu dla czterech badanych formulacji ujawniły, że formulacje F13 i F14 (z L-HPC LH11 i L-HPC NBD022) wykazują najkorzystniejsze wartości, każda rozpadając się w czasie krótszym niż 1 minuta. Można zatem stwierdzić, że najbardziej obiecujące wyniki dla produkcji tabletek ODT carbamazepiny metodą bezpośredniej kompresji uzyskuje się z substancją pomocniczą L-HPC NBD022 (F14). Na drugim miejscu pod względem szybkości rozpadu plasuje się formulacja F13, wykorzystująca L-HPC LH11.

Pełne wyniki charakterystyki SeDeM dla formulacji F13 i F14, sformułowanych z nieprzetworzonym excypientem, wykazały, że w obu formulacjach wartość wpływu na ściśliwość wzrosła do 6,63 i 6,73, odpowiednio, przewyższając pierwotną wartość 2,92 dla carbamazepiny. Jednakże wskaźnik dobrej kompresji (GCI) jest niższy niż pierwotna wartość uzyskana dla API, z wartościami 5,31 i 4,94 w porównaniu do początkowej średniej wartości 5,72, która jest wysoka ze względu na wpływ smarowności/stabilności i płynności. Ta rozbieżność przypisywana jest zmniejszeniu właściwości przepływu mieszanek, podkreślając potrzebę poprawy tej cechy w końcowej formulacji. Niemniej jednak, różnica ta nie wydaje się znacząca, ponieważ wartości są bliskie 5 i nie wpływają na kompresję.

Jak wyniki przekładają się na praktykę kliniczną?

Jakie znaczenie kliniczne mają te wyniki? Badania Junga i współpracowników wykazały, że carbamazepina podawana jako monoterapia u dzieci z padaczką ogniskową była zarówno bezpieczna, jak i skuteczna, nie wykazując negatywnego wpływu na funkcje neuropsychologiczne. “Opracowanie form stałych dostosowanych do dzieci, takich jak mini-tabletki ODT opisane w tym badaniu, mogłoby znacząco poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i łatwość podawania w populacji pediatrycznej” – podkreślają autorzy.

Wyniki te są zgodne z najnowszymi osiągnięciami w formułowaniu pediatrycznych tabletek ODT carbamazepiny. Canadell-Heredia i współpracownicy z powodzeniem zastosowali metodę SeDeM do sformułowania tabletek ODT 50 mg przy użyciu L-HPC LH11 i NBD022, uzyskując tabletki o odpowiedniej twardości i profilach rozpadu bez potrzeby wcześniejszej granulacji. Ich badanie również potwierdziło przydatność polimorfu III i podkreśliło potrzebę skorygowania niedoboru ściśliwości carbamazepiny, aby umożliwić bezpośrednią kompresję. Obecna praca potwierdza te wnioski i dodatkowo wykazuje, że zmniejszenie promienia wpływu do wartości tak niskich jak 3,5 pozostaje wykonalne dla produkcji mini-tabletek ODT odpowiednich do użytku pediatrycznego.

W badaniu zaproponowano dwie formulacje do produkcji tabletek carbamazepiny ulegających rozpadowi w jamie ustnej z wykorzystaniem technologii bezpośredniej kompresji. Ustalono korelację między carbamazepiną a wybranymi substancjami pomocniczymi, co skutkowało poprawą ściśliwości API. Wyniki potwierdzają pomyślne opracowanie zdatnych do użytku pediatrycznych tabletek ODT o średnicy 5 mm i niskiej masie dla dawki 50 mg, zgodnie z określonymi krytycznymi atrybutami jakości i analizą ryzyka.

Badanie to oceniło również możliwość zmniejszenia promienia wpływu (zazwyczaj ustalonego na 5) w celu uzyskania mniejszych tabletek, bardziej odpowiednich do użytku pediatrycznego. Stwierdzono, że średnie wartości promienia wpływu między 4,0 a 3,5 są odpowiednie, a dobra wydajność formulacji F13 i F14 potwierdza to dostosowanie. Te ustalenia sugerują, że obecny system ekspercki SeDeM (R = 5,0) mógłby zostać obniżony, zapewniając większą elastyczność w przyszłym rozwoju formulacji.

Biorąc pod uwagę brak dostępnych na rynku dawek carbamazepiny dostosowanych do dzieci oraz naukowe poparcie dla tabletek ODT jako preferowanej opcji, praca ta przyczynia się do wypełnienia ważnej luki terapeutycznej. Rozwój tej formy leku może znacząco poprawić jakość życia młodych pacjentów z padaczką i ułatwić pracę lekarzom pediatrom, którzy dotychczas musieli dostosowywać dawki leków przeznaczonych pierwotnie dla dorosłych.

Podsumowanie

Carbamazepina, stosowana od lat 60. XX wieku jako lek przeciwpadaczkowy, jest obecnie uznawana za terapię pierwszego rzutu w łagodnej padaczce dziecięcej. Naukowcy, wykorzystując system ekspercki SeDeM, opracowali nową formę leku w postaci tabletek ODT (rozpuszczalnych w jamie ustnej) o dawce 50 mg. System SeDeM umożliwił charakterystykę substancji sproszkowanych na podstawie 12 parametrów, co pozwoliło na skuteczne zaprojektowanie tabletek metodą bezpośredniej kompresji. Badania wykazały, że mimo początkowego deficytu w ściśliwości carbamazepiny (GCI 5,72), odpowiedni dobór substancji pomocniczych pozwolił na skuteczną korektę tego parametru. Najbardziej obiecujące wyniki uzyskano z substancją pomocniczą L-HPC NBD022, a na drugim miejscu plasuje się formulacja z L-HPC LH11. Opracowane tabletki o średnicy 5 mm spełniają wszystkie krytyczne atrybuty jakości i mogą znacząco poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych w populacji pediatrycznej.